OBEZİTE 

Obezite, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından “Sağlığı bozacak ölçüde yağ dokularında anormal veya aşırı miktarda yağ birikmesidir”  şeklinde tanımlanmıştır.. Diğer bir deyimle obezite vücut yağ oranının artması ve davranış, endokrin ve metabolik değişikliklerle karakterize kompleks, multifaktöryel bir hastalıktır. Etiyolojisi tam olarak açıklığa kavuşturulamamış olmakla beraber genetik ve çevresel etkenlerin büyük rol oynadığı artık bilinmektedir. Dünyadaki en önemli sağlık problemlerinden birisidir ve pandemi halini almıştır. Prevalansı da giderek artmaktadır. Obezlerde mortalite ve morbitenin yüksek olması ve kilo vermekle bu risklerin azalması mutlaka tedavi edilmesi gerektirdiği gösterir.

Toplumda obezite yaygın bir sağlık sorunudur. Endüstrileşmiş ülkelerde daha yaygın olmakla birlikte daha çok gelir seviyesi düşük kesimlerde görülür. Gelişmekte olan ülkelerde ise orta ve yüksek gelir düzeyli kesimlerde daha sıktır. Şehirlerde köylere göre daha yaygındır. Bunun nedeni ucuz, enerjiden yüksek gıdaların yenmesi, hareket azlığı ve gıdalara ulaşmanın daha kolay olmasıdır. Obezite kısa ve orta boylularda daha sıktır. Yine kadınlarda erkeklere göre daha sıktır. Nedeni doğumlar ve gebelik süresince alınan kilolardır.
Dünyada 315 milyon insanın vücut kitle indeksi (Body Mass Index: BMI) >30 kg/m2’dir.  Bir milyar insanın ise BMI’i 25-30 arasındadır. Yani dünyada 1.3 milyar insan aşırı kilolu veya obezdir.


Obezite Etiyoloji ve Genetik

Erişkinlerde obezite gelişiminde başlıca risk faktörleri aşağıda sıralanmıştır:
1.    Fiziksel aktivitede azalma
2.    Beslenme alışkanlıkları
3.    Yaş (yaşlandıkça artar)
4.    Kadın olmak
5.    Doğum sayısı
6.    Evlilik
7.    Sigarayı yeni bırakmak
8.    Alkol alımı
9.    Gestasyonel diabetli anneden doğma
10.    Anne veya babanın veya her ikisinin obez olması
11.    Psikolojik problemler
12.    Eğitim düzeyi

Çocukluk çağı obezitesinde başlıca risk faktörleri:
a.    Anne ve babada obezite olması
b.    Ailesel aktivite azlığı

Kilo alımına eğilimin arttığı veya kilo almanın görüldüğü dönemler şunlardır: a) gebelikte prenatal dönem, b) 5-7 yaşlar c) adölesan dönem d) menapoz e) erken erişkinlik dönemi (25-35 yaş) f) başarılı bir kilo vermenin arkasından gelen dönem.
).
Obezitenin ortaya çıkması için enerji alımının enerji harcanmasından fazla olması gerekir. Eger bu denge halinde olursa kiloda belirgin bir değişiklik olmaz.
Obezitenin ailesel olduğu yıllardır bilinen bir gerçektir. Genetikten bağımsız olarak enerji alımının artması ve hareket azlığı obezite gelişimini artırır. Genetik eğilim ve çevresel faktörler bu olayda önemli rol alır. Kalıtımın %35 rol oynadığı ve modifiye edici genlerin de %15 rol oynadığı düşünülürse geri kalan %50 olguda çevresel faktörler ve yaşam stilinin etkili olduğu ortaya çıkmaktadır .
Psikolojik bazı rahatsızlıkların da obezite ile birlikteliği bilinmektedir. Emosyonel stres, depresyon ve mental hastalıklar obezite ile sıklıkla birlikte olurlar .
Obeziteye neden olan etiyolojik faktörler Tablo 1’de gösterilmiştir.
Bazı ilaçlar kilo artımına neden olur. Bu ilaçlar antipsikotikler (fenotiazin ve butirofenonlar), antidepresanlar, anti-epileptikler (valproate, karbamazepin), steroidler (glukokortikoid, östrojen, megestrol asetat), serotonin antogonistleri (siproheptadin) ve antidiabetik ilaçlardır (insülin, sülfonilüreler) .
 Gece yeme sendromu günlük enerjinin an azından %50’ni akşam yemeği ile ertesi sabah arasında geçen sürede almaktır. Bu durum obezitede bozulmuş yeme alışkanlığının tipik bir belirtisidir. Gece yeme sendromu uyku bozukluklarına bağlı olabilir veya uyku apnesinin bir özelliği olarak da kabul edilebilir. O nedenle bu hastalar gündüz uyuklar vaziyette dolaşır ancak gece uyanıklık vardır.

Tablo 1. Obezitenin etiyolojik sınıflaması


Yatrojenik nedenler    
İlaçlar ve hormon tedavileri
Hipotalamus cerrahisi

Diyete bağlı obezite    İnfant dönemde yeme bozukluğu
Progressif hiperfajik obezite
Sık yemek yeme
Yüksek yağlı yemekler
Aşırı yemek yeme

Nöroendokrin obezite    Hipotalamik sendrom
Cushing sendromu
Hipotiroidizm
İnsülinoma
Polikistik over sendromu
Hipogonadizm
Growth hormon yetmezliği
Psödohipoparatiroidizm
Gece yeme sendromu
Binge eating (Aşırı yeme epizodları)

Sosyal ve davranışlara bağlı    Sosyoekonomik faktörler
Etnisite

Psikolojik faktörler    Mevsimsel affektif bozukluklar
Emosyonel stress
Anksieteye bağlı aşırı yeme
Erken yaşta anne, baba kaybı
Ailede alkolizm

Genetik obezite    Otosomal resesif
Otozomal dominant geçiş
X’e bağlı geçiş ve kromozom anormallikleri

Sedanter yaşam    Post operatif inaktivite

Yaşlılık
    
Virüsler (?)
   

Binge eating bir psikiyatrik hastalıktır. Kontrol edilemeyen aşırı yemek yeme nöbetleri vardır. Obezlerin %1.3-30.1’unda saptanır. Binge eating prevalansı obezite derecesi artıkça artar. Bunlarda depressif semptomatoloji sıklıkla vardır. Bu epizodlar çoğunlukla gece olur. Yeme epizodlarının 2 özelliği vardır: 1-belirli bir zaman içinde (örneğin 2 saat içinde) başka kişilere nazaran aynı şartlarda daha çok yemek yeme 2-bu epizodlar sırasında aşırı yemek yemeyi kontrol edememek. Bu hastalar aşırı yeme durumundan sıkıntı duyarlar. Tanı için hastanın haftada en az 2 kez yeme epizodlarının olması ve en az 6 ay sürmesi gerekir. Çoğu olgu tedavi olmadan düzelebilirse de bu olguların çoğunda aşırı kilo alma gözlenir. Obezite başlamadan önce çoğu olguda binge eating saptanmıştır. Kognitif psikoterapi faydalıdır. Serotonin reuptake inhibitörleri (fluoxetin, fluvoxamin, sertralin) ile kısa süreli tedavi çalışmaları yapılmıştır.
Bazı kadınlar zayıflama üzerine aşırı düşkün olurlar ve uzun süre yemek yememe veya azaltma dönemi sonrası aşırı yemek yeme dönemine girerler. Bazıları anksiyeteyi gidermek için aşırı yemek yerler. Psikososyal bazı olaylar da obeziteyi tetikler. Bu olaylar içerisinde çocuklukta seksüel tacize maruz kalma, erken yaşta anne ve babayı kaybetme, ailenin alkolik olması, kronik depresyon ve evliliğin iyi gitmemesi gibi nedenleri sayabiliriz.
Bazı çalşmalarda adenovirüs 36 enfeksiyonunun tavuk ve farelerde obeziteye neden olduğu ileri sürülmüştür. İnsanlarda obez olmayanlarda adenovirüs-36 enfeksiyon prevalansı %5 iken obezlerde %20-30 oranında bulunmuştur .
Yenidoğan döneminde anne sütü ile beslenmenin obezite riskini azalttığına dair yayınlar vardır. Mamalarla beslenenlerde obezite riski daha fazladır.
Çocuklukta başlayıp her yıl aynı miktar kilo almayla karakterize ve 30’lu yaşlarda 140 kg’a kadar ulaşan obezite tipine progressif hiperfajik obezite ismi verilir .
Obezite her yaşta olabilir veya gelişebilir. Doğum kilosu obeziteyi tahminde güvenilir değildir. Diabetik anneden doğanlarda obezite riski ve abdominal yağlanma fazladır. İnfantlardan baş çevresi küçük olanlarda obezite riskinin fazla olduğu ileri sürülmüştür. Anne ve babası aşırı kilolu çocukların %80’inde, anne ve babasından birisinde aşırı kilo olanların %40’ında, anne ve babası normal kilolu olanların %10’unda erişkin döneminde obezite gelişme riski vardır.
3-10 yaş arasında aşırı kilolu olan çocukların %50’sinde erişkin dönemde aşırı kilolu olma riski vardır. Adölesan çağında aşırı kilolu olanların %70-80’inde ise ileri yaşta aşırı kilo gelişmektedir. Erişkin kadınlar ise gebelik, oral kontraseptif kullanımı sırasında ve menapoz döneminde kilo alırlar.
Yo-Yo Sendromu: Aralıklarla kilo alma ve verme durumudur. 55 yaşın altında kilo alma eğilimi varken 55 yaş üzerinde kilo verme eğilimi oluşur. Zamanla diyet veya egzersizle kilo verme sonra daha fazla kilo alma olayları olabilir. Bunun vücuda daha zararlı olduğunu belirten çalışmalar olduğu gibi zararı olmadığını gösteren çalışmalar da vardır. Kilo alıp vermelerin (yo-yo sendromu) yapılan çalışmalarda vücut metabolizması üzerinde zararlı bir etkisinin olmadığı saptanmıştır .


Genetik

Epidemiyolojik çalışmalar vücut ağırlığındaki %30-70 oranındaki varyasyonların genetik faktörlere bağlı olduğunu göstermiştir. Obezite multifaktöryel bir hastalık olup hem genetik hem de çevresel komponentleri vardır . Bugüne kadar yapılan çalışmalarda monojenik (tek gen mutasyonuna bağlı) sendromlar dışında mutlaka obezite ile sonuçlanan tek bir genetik defekt veya mutasyon ortaya konamamıştır. Diğer bir deyimle toplumda sık görülen obezite polijeniktir. Bir kısım obeziteye eğilim yaratan gen varyantları saptanmışsa da bunlar obezite gelişimini açıklamak için yeterli değildir. Çalışmalar obezitede genetik katkının %25-40 oranında olduğunu göstermiştir.
Anne ve babası obez olan çocukların %25’i obezdir. %25-35 obez olgunun ise ailesi normaldir. Obez bir kişinin çocuklarının obez olma olasılığı obez olmayan bir kişiye göre 2-3 kat daha fazladır. İnsan obezitesine neden olan major genler henüz bilinmemektedir.
Genome-wide association çalışmaları ilk  olarak 2007 yılında FTO geni saptanmıştır. FTO geninin intron varyantlarının  obezite yaptığı saptanmıştır.  FTO geni santral gıda alımını düzenlemektedir.  Ayrıca INSIG2 gen varyantı da obeziteyle ilişkili bulunmuştur.  Diğer genome wide association çalışmaları devam etmektedir. 2010 yılında  koromozom  16p11.2. delesyonunun obeziteye neden olduğu saptandı. Ayrıca  rs17782313 ( MC4R yakını)  ve rs1421085 (FTO) polimorfizmleri birlikte kilo alımında etkili olduğu bulundu.

 Obezite ile ilişkili veya birliktelik gösteren genler Tablo 2’ de verilmiştir. Ancak 200 den fazla aday gen vardır. Bunlarla kesin bir sonuca ulaşılamayacağı anlaşıldığından son yıllarda gen tarama (genomo wide association)  çalışmaları artmıştır.
 
Tablo 2. Obeziteye neden olabilecek genler
 
•    3-AR     •    Lipoprotein Lipaz
•    Apolipoprotein D     •    Apo B
•    LDL Reseptör    •    Dopamin Reseptör D2
•    İnsulin Gen     •    TNF
•    UCP1 (B)    •    UCP2
•    Acyl Carrier Protein-1     •    Adenozin Deaminaz Gen
•    Ob Gen     •    IRS-1
•    ADD-1/SREBP-1c    •    Beacon geni
•    JNK gen mutasyonu    •    HOB1 geni
•    Histamin 3 reseptör gen mutasyonu   
 

En azından Mendel geçişli 24 hastalığın bir komponenti obezitedir. Bunların 9’u otozomal dominant, 10’u otozomal resesif ve 5’i X’e bağlı geçer (10). Obezite ile birlikte olan Disformik sendromlar ise Tablo 3’de verilmiştir (1). Bunlarda obezite orta veya şiddetli derecede bulunur.

Tablo 3. Disformik (sendromik)  obezite ile birlikte olan sendromlar

•    Bardet- Biedl     •    Prader –Willi
•    Laurence-Moon    •    Biemond Sendrom II
•    Alstrom    •    Simpson-Golabi-Behmel sendromu
•    Cohen    •    Carpenter
•    Lipodistrofi    •    Albright herediter osteodistrofi
 
Tek gen mutasyonuna bağlı obezite Tablo 4’de verilen genlerde saptanmıştır.

Tablo 4. Obeziteye neden olan tek gen mutasyonları

•    Leptin(LEP)    •    Leptin reseptör (LEPR)
•    Prohormon konvertaz 1 (PC1)     •    Pro-opiomelanokortin (POMC) geni
•     Peroxisome proliferatör aktivated reseptör gama 2 (PPAR)    •    Melanokortin 4 reseptör gen (MC4R)
•    Melanokortin 3 reseptör gen (MC3R)           SİM1 mutasyonu
•       


Tek gen mutasyonu nedeniyle şimdiye kadar 200 den fazla vaka bildirilmiştir ve bunlar 11 genden birine aittir. Bunlar çocuklukta başlar ve genellikle endokrin ve morfolojik değişikliklerle karakterizedir.


Leptin Gen Mutasyonu: İlk kez İngiltere’de yaşayan Pakistan orijinli bir ailede 8 yaşındaki bir kız ve 2 yaşındaki bir erkek kuzende saptanmıştır . Obezite 3-4 aylık iken başlamış ve şiddetli olup hiperfaji , serum leptin düzeylerinde düşüklük vardır. Açlık kan şekeri normal ancak insülin düzeyleri yüksektir. TSH düzeyleri  ise yüksek bulunmuştur. Bizim saptadığımız Türk ailede ise 2 çocuk ve 3 erişkinde homozigot leptin gen mutasyonu vardır. Bu hastalardan erişkin olanlarda morbid obezite yanında hipogonadizm saptanmıştır.  Şimdiye kadar 12 hastada leptin gen mutasyonu homozigot olarak saptanmıştır. Homozigot hastaların plazma leptin düzeyleri sıfıra yakın derecede düşüktür. GH, TSH ve kortizol sekresyonlarının bozuk olduğu ve plazma insülin düzeylerinin yüksek olduğu saptanmıştır. Ancak lipid düzeylerinde bozukluk yoktur ve kan basınçları normaldir. Ayrıca sempatik sistem ve immün sistem disfonksiyonu vardır. Bulgular leptin rezistansının periferik değil santral olduğunu göstermiştir .
Leptin reseptör gen mutasyonu: 3 obez kız kardeşte saptandı (Fransa). Yüksek leptin düzeyleri (>200 ng/ml) vardır. Hiperfaji, şiddetli obezite, hipogonadizm, puberte gelişim bozukluğu, hipotalamik hipotiroidi ve hipoglisemiye GH cevabı bozukluğu birlikte bulunur.
Proopiomelanokortin (POMC) gen mutasyonu olan bir aile saptanmıştır . MSH yetmezliği olduğundan bunlarda kırmızı renkli saç vardır.  ACTH az salınır ve santral adrenal yetmezlik vardır.
Prohormon konvertaz-1 enzimi POMC’un alfa-MSH’ya dönüşümünü sağlar. Bu enzim geninde mutasyon olan bir aile saptanmıştır ve hastalarda obezite, hipogonadizm ve santral adrenal yetmezlik vardır (24). İnsülin rezistansı yoktur.
Leptin, Leptin reseptör, POMC ve PC1 mutasyonları 6 ailede ve bunların 12 üyesinde saptanmıştır. Bu genlerde  homozigot  mutasyonu olan hastalarda aşırı hiperfaji ve çocuklukta başlayan  obezite vardır.  Ayrıca hepsinde pituiter endokrin disfonksiyon, hipogonadizm, hipotiroidism veya hipokortizolizm vardır. Genetik geçiş resesiftir.
PPAR gama mutasyonlu hastalardan bazılarında obezite vardır .
Bu bulgular leptinin seksuel fonksiyon, lineer büyüme ve tiroid fizyolojisinde önemli olduğunu göstermiştir. PPAR mutasyonu hariç obezite ile ilişkilidirler.
Bu mutasyonlar leptin- melanokortin sisteminin obezite gelişiminde önemli rolü olduğunu da göstermiştir .
PPAR hariç tümünde erken yaşta başlayan obezite vardır.
Mc3R gen mutasyonu sadece bir ailede (Singapur’da) saptanmıştır.
MC4R mutasyonu otozomal dominant geçiş nedeniyle diğerlerinden farklıdır ve endokrin anormallikler yoktur. Şimdiye kadar  yüzden fazla  MC4R gen mutasyonu saptanmıştır.
Bu mutasyonların kesin prevalansı bilinmiyor. MC4R mutasyonunun morbid obezlerde prevalansının %4 olduğu sanılmaktadır ve en sık rastlanan mutasyondur . LEP ve LEPR mutasyonları ise çok nadirdir.

SİM1  bir transkripsiyon faktörüdür ve bu genin mutasyonunda obezite görülür. SİM1’in hedef dokusu bilinmemekle birlikte paraventriküler nukleusun (PVN) gelişimi için gerekli bir gendir. PVN ise MC4R’ün eksprese olduğu en önemli alanlardan birisidir ve leptinin ikinci derecede etki alanında bulunudur.
Yukarıda sözedilen tek gen mutasyonlarının hepsinin leptin-melanokortin sinyal yolunda bulunması çok ilginçtir. O nedenle insanlarda vücut ağırlığının devamında leptin-melanokortin yolunun primer  bir rol oynadığı artık ortaya konmuştur.

YAĞ HÜCRESİ VE ADİPOKİNLER

Normal insan vücudunda total yağ hücresi sayısı 40x10 9 -60x10 9 arasındadır. Çocuklukta obezite gelişirse bu sayı 2-3 kat artar. Eskiden yağ hücresinin sadece trigliserid depolayan bir hücre olduğu sanılırken son yıllarda yapılan çalışmalar yağ hücresinin bir endokrin bez gibi çalıştığını ve birçok peptid salgıladığını ortaya koymuştur.
Yağ hücresinin vücutta 2 önemli etkisi vardır. Bunlar:
1.    Metabolizma üzerine olan etkileri,
2.    İmmün sistem üzerine olan etkileridir.
Vücutta 2 tür yağ dokusu vardır:
1.    Beyaz yağ dokusu,
2.    Kahverengi yağ dokusu.
Beyaz yağ dokusu enerji depolar. Kahverengi yağ dokusu ise enerji harcanmasını sağlar. Kahverengi yağ  memelilerde bulunur ve insanda sadece yenidoğan döneminde saptanır.
Yağ hücresinden salgılanan peptid ve diğer substanslar şunlardır: Leptin, adipsin, açilasyon stimüle edici protein (ASP), TNF-, plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), IL-6, serbest yağ asiti, lipotransin, prostaglandinler, perilipin, monobutirin, fosfolipid transfer protein , anjiotensinojen, lipoprotein lipaz , laktat, rezistin ve adiponektin. Salgılanan bu maddelerden sitokin yapısında olanlara ADİPOSİTOKİNLER veya ADİPOKİNLER adı verilir . Adipokinlerin insülin rezistansı ve obezite durumunda plazma düzeylerinde görülen değişiklikler  ve plazma glukoz düzeyleri üzerine olan (artırma-azaltma) etkileri Tablo-5’de verilmiştir.

Tablo 5. Adipokinlerin İnsülin Rezistansı ve Obezite ile İlişkileri

Adipokinler    Doku dağılımı    Obezite    İnsülin rezistansı    Glukoz
Leptin    Yağ, mide, plasenta            
TNF -     Yağ, makrofaj, lenfosit            
Adiponektin    Yağ            
Rezistin    Yağ            
İL-6    Yağ, immün hc.ler, fibroblast, endotel hc.si, miyozit, endokrin hc.             

İnsülin ve leptin adiposit sinyali olarak karakteristik özellikler gösterir. Şöyleki:
•    Her ikisi de yağ dokusu oranına gore artış gösterir
•    Santral sinir sistemine girer ve beyin reseptörlerine bağlanırlar
•    Santral sinir sistemine verildiğinde enerji alımını azaltırlar
•    Her iki hormonun yetmezliğinde zıt etkiler ortaya çıkar.

Gıda Alımının Hipotalamik Kontrolü

Gıda alımı davranışı periferik nöral, hormonal, ve nörokimyasal sinyallerin santral sinir sistemi ile entegrasyonu sonucu ortaya çıkan kompleks bir davranıştır. Gıda alımının başlaması, devam etmesi ve sonlandırılması bu santral ve periferik sinyallerin gün içinde birçok kez etkiye geçmesi ile oluşur. Bu sinyaller 5 gruba ayrılır:
Hipotalamik nöropeptidler
Beyin insülini
Leptin
Metabolik sinyaller (örneğin glukoz azalması)
Nöral etkileşim.
Bu sinyallerin etkisiyle  santral-periferal iletişimin düzenlenmesi sayesinde gıda alımında düzenleme ve böylece enerji harcanmasını karşılayacak enerji alımının sağlanması oluşur. Sinyallerdeki küçük bir hata pozitif enerji dengesine yol açarak kilo alınmasına neden olur. Hipotalamusda iştahın düzenlenmesinde rol alan peptidlerin sayısı  leptin’in keşfinden sonra  son 5-6 yıl içinde hızla artmıştır. Bu sayede iştahın düzenlenmesinde hipotalamusun rolü daha iyi anlaşılmış ve  obezite tedavisi için yeni ilaçlar geliştirme olanağı doğmuştur . İştahı artıran ve azaltan hipotalamik nöropeptidler Tablo 8‘de verilmiştir.

Tablo 8. Hipotalamik nöropeptidler

Katabolik (iştahı azaltanlar)     Anabolik (iştahı artıranlar)
CRH/ürokortin    NPY (nöropeptid Y)
POMC,Alfa-MSH, Melanokortinler    AGRP (Aguiti related peptid)
GLP-1(Glukagon like peptid-1)    Hipokretin (Orexin),MCH
Somatostatin    Galanin
Kolesistokinin ve entorostatin    Beta-endorfin
Serotonin     Noradrenalin
CART (Kokain ve amfetamin related transcript)    GHRH

HİPOTALAMUS VE NÖROPEPTİDLER

Arkuat nukleus periferden sinyaller alan ve bunları diğer merkezlere yönlendiren ve beslenmeyi düzenleyen bir doyum merkezidir. Sistemik toksinlere hassastır ve yüksek oranda leptin ve insülin reseptörü bulundurur. Lateral hipotalamus ise bir yemek yeme merkezidir ve  lezyonları açlığa neden olur .  İştahın düzenlenmesinde hipotalamik nöropeptidlerin rolü, aralarındaki etkileşim ve feed-back mekanizmaları daha yeni anlaşılmaya başlamıştır. Bu peptidler  veya nöron grupları arasında karmaşık etkileşimler olduğu ortaya konmuş ve ilk bakışta sanki anlaşılması zor bir ilişkiler yumağı  varmış gibi gözükmektedir. Yani bir kaos vardır. Diğer biyolojik olaylarda olduğu gibi bu kaos sonunda bir harmoni ile vücut ağırlığı ve enerji dengesi durumuna göre çok güzel bir  yanıt ortaya koymaktadır. Bu kaos son yıllarda yapılan çalışmalar ile büyük ölçüde açığa çıkarılmıştır.
 POMC (proopiomelanokortin) prohormon konvertaz enzimi ile parçalanarak MSH (melanosit stimüle edici hormon) ve diğer peptidleri oluşturur .  POMC ve ondan oluşan bu peptidlere melanokortinler adı verilmektedir. Alfa-MSH melanokortin reseptörlerinden  MC4R’ (melanokortin 4 reseptörü) ne  daha fazla ve az olarak da MC3R’ (melanokortin 3 reseptörü) ne bağlanarak iştahı azaltır. AgRP (Aguiti related peptid) ise alfa-MSH’nın bu reseptörlere bağlanmasını inhibe ederek iştahı artırır.   Melanokortin reseptörleri beyinde gıda alımı ve otonom aktivite ile ilgili alanlarda bulunur.  Leptinin etkisini gösterebilmesi için melanokortin sisteminin mutlaka bulunması ve sağlam olması gerekir. O nedenle melanokortin reseptör antagonisti verilmiş farelerde ekzojen leptinin etkisi görülmez. POMC nöronlarının %40’ında uzun leptin reseptör mRNA’sı vardır. Arkuat nuklesun dorsolateralindeki nöronlar  ise  CART (kokain-amfetamin related transkript) ve POMC üretirler ve  beslenmeyi inhibe ederler.
Arkuat nuklesun ventromedialindeki nöronlar ise NPY (nöropeptid Y) ve AGRP üretir ve bunlar beslenmeyi stimüle ederler . Leptin ve insülin azlığında veya enerji azalması durumunda bu nöronlar stimüle olarak iştahı artırırlar. Leptin ve insülin hipotalamusdaki reseptörlerine etki ederek, GLP-1 (glukagon like peptid-1), CART ve MSH gibi anoreksiyan peptidlerin ekspresyonunu artırırken NPY, Oreksinler, ve AgRP gibi oreksiyan peptid ekspresyonunu azaltırlar .
Sonuç olarak hipotalamusda arkuat nukleusda bulunan ve enerji dengesini düzenleyen en önemli 2 nöron populasyonu iştahı artıran NPY/AgRP  ve iştahı azaltan POMC/CART (MELANOKORTİN) nöronlarıdır diyebiliriz. . Bu nöronlara İLK İŞLEV GÖREN NÖRONLAR (First order norons) adı verilir. Bu nöronlara leptin, insülin, glukokortikoidler, ghrelin gibi periferik sinyaller etki ederek enerji dengesini düzenlerler. Vagus afferent sistemi gastrointestinal sistemden kolesistokinin (CCK), enterostatin ve Pepdid YY3-36 gibi sinyalleri getirir .
 Gıda alımını etkileyen hormonlar ikiye ayrılabilir: 1- Gıda alımını hemen etkileyen hormonlar (kolesistokinin, ghrelin) 2-Vücut yağını uzun sürede kontrol eden uzun sürede etkili hormonlar (leptin , insülin ve PYY 3-36) .


Kilo veya Enerji Değişikliğinin Beyine İletilmesi

Kilo arttığında veya pozitif enerji dengesi oluştuğunda (insülin ve leptin düzeyi artar) bu durum insülin ve leptin tarafından beyine bildirilir. Bu hormonlar NPY/AGRP nöronları inhibe ederken aynı zamanda  melanokortinleri (POMC/CART ve alfa-MSH) artırarak iştahı azaltırlar. Kilo azlığında  veya negatif enerji durumunda ise insülin ve leptin düzeylerinde azalma olur ve NPY/AGRP aktive olarak (bu arada melanokortinleri inhibe ederek) iştah artar. Ghrelin de bu nöronları (NPY) etkileyerek (aktive ederek) iştahı artırır. Ghrelin’in bu etkisi leptin, insülin ve NPY tarafından azaltılır. NPY üretildiği nöronları bunlar üzerinde bulunan Y2 reseptörlerine bağlanarak da  inhibe eder (oto-inhibisyon). PYY3-36 da Y2 reseptörlerine bağlanarak NPY nöronlarını bloke ederek iştahı azaltır. Bu sırada melanokortin sistemi de bloke edilir .

Gıda Alımının Birçok Santral ve Periferik Sistem Mekanizmaları ile Kontrol Edilmesinin Nedeni Nedir?

Vücudun önemli fonksiyonlarının birçok kontrol sistemi tarafından denetlenmesi gerekir şeklinde açıklanabilirse de bu yüzeysel bir açıklamadır. Çünkü tek gen mutasyonu olan obez insanlarda (leptin, leptin reseptor, POMC gibi) bu eksiklik kompanse edilmemektedir . O nedenle bu sorunun cevabı için ileri çalışmalara gerek vardır.

Kilo Almanın nedeni  Hipotalamik Enerji Dengesinin  Kalıtımsal Olarak Kilo Almaya Eğilimli Olmasından İleri Gelmektedir (Yeni Hipotez)
Bu model Prof. Michael W. Schwartz (Seatle, ABD) ve arkadaşları tarafından  ortaya konan çok önemli bir modeldir . Yukarıda belirtilen hipotalamik nöropeptid yolaklarının daha iyi anlaşılması ve yapılan hayvan çalışmaları bu modeli desteklemektedir. Vücudun kilo almaya karşı yeterince kendini korumadığı ancak kilo vermeye  şiddetle karşı çıktığı  ve bu yönde mekanizmalar geliştirdiği bilinmektedir.  Yani vücut kilo almaya karşı daha toleraslı davranmaktadır.

 




Yukarıda bahsedilen NPY/AgRP ve POMC/CART nöron sistemi aslında pozitif enerji dengesi yönünde  yani kilo alma yönünde çalışmaktadır. Normalde bazal durumda  katabolik yol (POMC/CART) (İştahı azaltan yol) aktif halde bulunur (Şekil-1). Bu yolun aktif olduğu dönemde  serbest yaşayan hayvanlar gıda alımında bulunmaz ve vücut enerjisini korurlar. Ancak kilo kaybı oluşursa leptin ve insülin azalacağından hızlı ve kuvvetli bir şekilde kilo alımı sağlanır ve bu arada katabolik yol inhibe edilir veya inhibisyon halindeki katabolik yol bazal durumdan daha aşağı bir düzeye indirilir. Bu  durum da kilo kaybına karşı adaptif yanıtların daha etkili olduğunu, ancak kilo almaya karşı fazla etkili olmadığını gösterir. 
Bu model obezitenin nedenini açıklamaz ancak enerji dengesinin daha çok kilo almaya eğilimli olduğunu gösterir. Bu bilgi ve hipotez bize  anabolik yol halen hipoaktif iken bu yolu inhibe edici girişimlerin kilo kaybı sağlamayacağını gösterir. Örneğin kilo kaybı sağlanmış bir kişide  anabolik yolun zaten aktif hale geldiğini,  ve başka ilaçlarla kilo devamının mümkün olabileceğini gösterir.  Tersine katabolik yolu aktive eden ilaçlar örneğin melanokortin reseptör agonistlerinin kilo verdirici etkileri anabolik yolu  inhibe edici ilaçların birlikte kullanılması ile artar. Çünkü kilo kaybı oldukça anabolik yol aktive olur. O nedenle ideal obezite tedavisi hem katabolik yolun aktivasyonunu hem de anabolik yolun inhibisyonunu sağlayacak ilaç kombinasyonları ile olacaktır.


Nöropeptidlerine Yönelik   Tedavi Geliştirme Stratejileri
Vücut ağırlığı hipotalamus tarafından düzenlendiğine göre obezite tedavisinin de mantıksal olarak santral etkili ilaçlarla olması gerekir. Buna yönelik tedavi seçenekleri şunlar olabilir:
1)    Leptin ve insülinin beyine geçişini artıracak metotlar: Obezite leptin ve insülin rezistansı ile birlikte olduğuna göre bu sinyallerin kan beyin bariyerini geçişini artırmak akılcı bir yaklaşım olacaktır. Küçük moleküllü insülin mimektiklerin daha kolay beyine geçtiği ve zayıflama yaptığı hayvan çalışmalarında gösterilmiştir. Leptin tedavisi ise leptin yetmezliği olan hastalarda etkilidir.
2)    Leptin ve insülininin intrasellüler sinyalizasyonunu artırmak: Bunun için ideal ilaç hem leptinin hem insülinin etkisini artıracak ilaçtır. Fosfatidilinozitol-3 kinaz  bu yönden iyi bir hedeftir. Her iki hormon da arkuat nukleusda bu enzimle dönüşüm gösterirler (19, 20). Leptin ayrıca Jak-Stat  sistemi ile etkileşir. PI-3 kinaz arkuat nukleusda vardır ve insülin anorektik etkisini bu yolla gösterir. Leptin de bu enzim yoluyla  anorektik etkisini göstermektedir.  PI-3 kinazdaki rezistansın obezitede gözlenen periferik  insülin rezistansına neden olduğu ortaya  konmuştur. Hücre içi sinyalizasyon ise bu enzimleri defosforile eden moleküller ile sonlandırılır. Protein-tirozin fosfataz- 1B (PTP-1B) bu yönden önem taşımaktadır . Eğer PTP-1B bloke edilirse leptin ve insülinin hücredeki etkisi artacaktır. PTP-1B geni yok edilmiş farelerde insülin  sensitivitesi artmış ve obezite gelişmemiştir. Bu farelerde enerji harcanmasında da artış saptanmıştır. Ancak insanlarda doku seçimi yapan  (doku selektif) ilaç geliştirmek gerekmektedir. Çünkü bu enzim vücutta değişik dokularda bulunmaktadır .
3)    Melanokortin 4R  agonistleri vererek katabolik yolu aktive edecek ve anabolik yolu inhibe edecek ilaç kombinasyonları ideal olacaktır.
4)    İkincil İşlev Gören Nöronlara yönelik İlaç geliştirme: MC4R agonist ve MCH antagonistlerinin birlikte verilmesi diğer bir stratejidir . MC4R  iştahı azaltır ve MCH ise iştahı artırır. MCH bloke edilmesi ve MC4R stimüle edilmesi iştahı azaltır.
5)    Ghrelin antogonistlerinin kullanımı:  Bu antagonistler kilo kaybını kolaylaştırırlar. Ancak obezlerde Ghrelin düzeylerinin bazal durumda düşük olması bu şansı azaltmaktadır.  Prader-Willi sendromunda ise Ghrelin düzeylerinin çok yüksek olması bu hastalarda anti-Ghrelin tedavinin faydalı olacağını gösterir. Ayrıca obezlerde kilo kaybı ile Ghrelin düzeyleri artmaktadır. Kilo kaybının devamı için Ghrelin antagonistleri bu tür hastalarda faydalı olabilir.
6)    Amilin ve Leptin birlikte vermek

OBEZİTE GÖRÜLEN HORMONAL DEĞİŞİKLİKLER

Obezitede hipotalamik-pituiter-adrenal (HPA) aktivite artar (1). Kortizol sekresyonu artar fakat dolaşımdaki kortizol düzeyi normaldir. Bunun nedeni kortizol klerensinin artmasıdır. HPA aksındaki bozukluğun obezite gelişiminde rol aldığı ileri sürülmektedir. Asıl sorun kortizol aks anormalliğinin obezite gelişmeden önce mi yoksa obezite geliştikten sonra mı ortaya çıktığıdır. Tükrükte kortizol düzeyi ölçmenin HPA aks bozukluğunu saptamak için önemli bir metot olduğu gösterilmiştir. Obezitede santral glukokortikoid reseptörlerinde yetersizlik saptanmıştır. Ayrıca glukokortikoid reseptör gen polimorfizmi ile santral obezite arasında bir ilişki olduğu  da gösterilmiştir (2).
Obezlerde büyüme hormonu üretiminde azalma olur. Bu azalmanın leptin ile ilgisi olmadığını yeni bir çalışmamızda ortaya koyduk (3). IGF-1 düzeyleri normal iken IGFBP-1 ve IGFBP-3 düzeyleri artar.
Erkeklerde testosteron düzeyleri azalırken kadınlarda testosteron ve androstenedion artar, progesteron ise azalır.
Kadınlarda SHBG azalır ve serbest testosteron yükselir.
İnsulin düzeyleri artar ve insülin rezistansı gelişir (4, 5).  Yeni yapılan bir çalışmada postmenapozal obez kadınlarda boyun çevresi ölçümünün insülin rezistansı konusunda iyi bilgi verdiği ortaya konmuştur.  Eğer boyun çevresi 39 cm’den küçükse insülin rezistansı  riski düşük iken, 42 cm’den fazla olması durumunda insülin rezistansı ve testosteron yüksekliği riski artmaktadır.

Obezitede görülen major fizyopatolojik değişiklikler şunlardır:

1.    Yağ dokusunda aşırı lipid depolanması
2.    Kas ve yağ dokusunda insülin sensitivitesinin azalması
3.    Yemeklere aşırı insülin cevabı
4.    Artmış leptin konsantrasyonu
5.    Leptine santral ve periferik sensitivitenin azalması



OBEZİTE İLE BİRLİKTE OLAN HASTALIKLAR

Obezitede mortaliteyi etkileyen faktörler vücut yağ dağılımı, obezitenin şiddeti ve sedanter yaşam biçimidir. Obezite ile birlikte olan hastalıklar Tablo 9’da verilmiştir.

Tablo 9. Obezite ile birlikte olan hastalıklar

İnsülin Rezistansı-Hiperinsülinemi
Tip 2 Diabetes Mellitus , AKŞ>110 mg/dl (Bozulmuş açlık glukozu)
Hipertansiyon (>130/85 mmHg)
Koroner arter hastalığı
Hiperlipidemi-Trigliseridemi (>150 mg/dl)
Safra kesesi hastalığı
Bazı kanserler (Uterus, meme ve kolon)
Osteoartrit
İnme
Uyku apnesi
Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı
Astım
Solunum zorluğu
Gebelik komplikasyonları
Menstruasyon düzensizlikleri
Hirsütizm
Cerahi risk artışı
Psikolojik stres
Stres inkontinans
Mikroalbüminüri

OBEZİTE TANISI

Tanı iki şekilde yapılır:
1.    Ağırlığın ideal kilodan %120 fazla olması
2.    BMI >30 Kg/ m2 olması
İdeal kilo=Boy – 100 - [ (boy - 150)/4 ] formülü ile hesaplanır.
Vücut kitle indeksi (BMI=Body mass index) obezite tanımında en sık kullanılan ölçümdür. Vücut ağırlığının (Kg olarak) boyun metre cinsinden karesine bölünmesi (m2) ile bulunur (Kg/m2). Buna Qutelet indeksi de denir (17). BMI < 24.9 Kg/m2 ise sağlıklı, 25-29.9 Kg/m2 ise aşırı kilolu, 30-34.9 Kg/m2 ise hafif obezite (EVRE I OBEZİTE, Komplikasyon Riski: Orta), 35-39.9 Kg/m2 ise şiddetli obezite (EVRE II OBEZİTE, Risk: Şiddetli), 40 ve üstü çok şiddetli (morbid) obezite (EVRE III OBEZİTE, Risk: Çok şiddetli) denir. BMI 18.5 Kg/m2’den az ise kilo azlığı sözkonusudur. Asyalılar ve Japonlar için BMI> 23 Kg/m2 ise aşırı kilolu, BMI>25 ise obez olarak kabul edilmektedir (18).

Obezite tipleri

Yağ dağılımına göre obezite:

Santral veya visseral obezite: Bu tip obeziteye abdominal, erkek tipi (android), kayış veya kemer üstü ve elma tipi obezite isimleri de verilir. Santral obezitede bir birimde daha fazla yağ hücresi vardır. Bu yağ dokusunda kan akımı, glukokortikoid ve androjen reseptörleri fazladır. Metabolik hastalıklar bu obezitede sık görülür. İnsülin rezistansı ve tip 2 diabetes mellitus, hipertansiyon, dislipidemi (bunların hepsine Metabolik Sendrom adı verilir), non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı ve  koroner arter ve serebral arter hastalıkları (inme) bu obezite tipinde sık görülür.

Subkutanöz, kadın tipi (jineoid), gluteofemoral, kemer altı, armut tipi obezite

Yağ dağılımı en iyi bel çevresi ile değerlendirilir.

Diğer bir sınıflama:

Hipersellüler obezite: çocukluk çağında olur. Adiposit sayısının artması ile karakterizedir
Hiperplastik obezite: erişkinlerde olur. Adiposit hacminin artması ile karakterizedir. Hücre sayısı değişmez. Ancak bazı morbid obezlerde hipersellüler obezite olabilir.

Obez bir hastanın klinik olarak değerlendirilmesi

Obez bir hastanın değerlendirilmesinde aşağıda hususlar ele alınır:
1-Obezitenin tipi ve derecesinin saptanması
2-Obezite nedeniyle hastanın morbidite ve mortalite risk durumunun saptanması
 3-Birlikte olan hastalıkların saptanması
 3-Psikolojik durumunun ayırt edilmesi
4-Genetik veya diğer nörolojik hastalıkların ayırt edilmesi
5-Endokrinolojik nedenlerin (insülin rezistansı, hiperandrojenizm) ortaya konması
6- Tedavi edilebilir bir neden olup olmadığının saptanması gerekir.

VÜCUT YAĞININ HESAPLANMASI VE RİSK DEĞERLENDİRİLMESİ (ANTROPOMETRİK ÖLÇÜMLER)

Aşırı kilo, kilonun normalin üstünde olmasına işaret ederken obezite aşırı vücut yağlanmasını gösterir. Bu ikisinin ayrımı vücut kitle indeksi (BMI) ile yapılır. BMI vücut ağırlığının (Kg) boyun karesine bölünmesi ile bulunur (m2) ve sonuç Kg/m2 olarak ifade edilir. BMI vücut yağ miktarı ile çok iyi korelasyon gösterir. BMI 25-30 Kg/m2 arasında ise aşırı kilolu, 30 Kg/m2 den fazlaysa obez, 40 Kg/m2 den fazlaysa morbid veya ölümcül obez olarak tanımlanır .
Yağ dağılımına göre de obezite sınıflandırılır. Abdominal obeziteye santral, android veya erkek tipi obezite de denir ve bu durum kalb hastalıkları, diabetes, bazı kanser tipleri ve hipertansiyon riskini birlikte taşır.
Visseral yağ ölçümü en iyi CT veya MRI ile yapılır. CT ile L4-L5 hizasından tek kesit ile yağ miktarı değerlendirilir. Bu metot daha ucuz ancak pratik değildir.
Visseral veya abdominal yağlılık bel/kalça oranı (Waist/hip, W/H oranı) ölçülerek de değerlendirilebilir. Bel çevresinin gluteal çevreye oranı ile bulunur. Bel çevresi kaburgaların alt sınırı ile krista iliakaların arasındaki bölgenin ortasındaki alandan en dar olan yer seçilerek ölçülür. BMI değeri 25-34.9 Kg/ m2 arasında olan hastalardan erkeklerde bel çevresinin 102 cm’den ve kadınlarda 88 cm’den fazla olması yüksek riskli olduğunu gösterir. Bel çevresi erkekte 94-102 cm arası ve kadında 80-88 cm arasında ise orta risklidir. Yine W/H oranı erkekte 0.9-1.0 ve kadında 0.75-0.85 arasında ise orta derecede risk vardır. BMI’i 35 Kg/ m2 den fazla olan hastalarda bel çevresini ölçmenin risk değerlendirmesi yönünden bir önemi yoktur. Bu hastalar zaten yüksek risk grubundadır. W/H oranı erkeklerde 1. 0 ve kadınlarda 0.85 den fazlaysa kardiyovaskuler yüksek risk vardır.
Cilt kalınlığı ölçümünün klinik olarak çok az değeri vardır ve o nedenle pek kullanılmamaktadır. Ancak triseps cilt kalınlığının erkekte 23 mm ve kadında 30 mm’den fazla olması obeziteye işaret eder.
Dual Enerji Abzorptiyometri: DEXA ile yapılan ölçümler vücut yağı hakkında iyi bilgi verir.
Empedans analiz: Empedans ölçümü daha çok kullanılır, ancak bazı sınırlamaları vardır. Elektrotların yanlış yere konması büyük yanlış sonuçlar verebilir.
Vücut yağ yüzdesi Deurenberg Formülü ) ile de hesaplanabilir. Bu formül:
Vücut Yağ Yüzdesi= 1.2 (BMI)+0.23 (yaş-10.8 x seks) –5.4.
Bu formülde yaş yıl olarak yazılır. Seks bölümüne erkekler için 1, kadınlar için 0 yazılır. Bu formüle göre standart hata %4’dür.

Tedavi edilebilir nedenlerin ayırt edilmesi

Obez hastaların çoğunda obezite nonmedikal nedenlerden oluşur. Bunlar sedanter yaşam ve aşırı kalori alımı gibi nedenlerdir. Sigara içiminin kesilmesi kilo almayı artırır. İnsulin veya sulfonilure tedavisi yine diabetli hastalarda kilo almayı artırır.

ANEMNEZ

Kilo alımının miktarı sorulmalıdır. Bu kabaca 5 Kg dan az, 5-10 Kg arası ve 10 Kg dan fazla şeklinde gruplanabilir. 20 yaşında kaç kilo olduğu öğrenilmelidir.
Hastadan obezitenin ne zaman başladığı konusunda bilgi alınmalıdır. Obezitenin yeni mi oluştuğu yoksa hastanın yaşamı boyunca var olup olmadığı anlaşılmalıdır. Ailede obezite hikayesi olup olmadığı sorulmalıdır. Hastada kardiyovasküler hastalıklar, hipertansiyon, diabet ve sigara içme gibi risk faktörleri olup olmadığı ve tedavi olup olmadığı araştırılmalıdır.
Uzun zamandır obezitesi olan hastaların daha önce kilo verme çabalarının nasıl sonuçlandığı ve başarısızlık nedenleri araştırılmalıdır.
Kilo almaya neden olabilecek olaylar örneğin hastalık veya travma, ilaç kullanımı (antidepresanlar, lityum, glukokortikoid, sulfonilüreler, insülin) veya sigarayı bırakma gibi nedenler ortaya konmalıdır. Bu nedenler ortaya konursa buna yönelik tedavi planları yapılmalıdır.
Depresyon yönünden sorular sorulmalıdır. Depresyon aşırı yemek yemenin ve azalmış aktivitenin bir nedeni veya sonucu olabilir
Genellikle güvenilir olmamakla beraber diyet hikayesi hastanın yemek yeme şekli ve gıda seçimi konusunda bilgi verir ve anormal yemek yeme konusuna ışık tutar. Obezlerin yaklaşık %30‘unda yeme davranış bozukluları vardır. Aşırı yeme epizodları, gıda arama davranışı ve diğer anormal yeme alışkanlıkları araştırılmalıdır. Yeme bozukluğundan şüphenildiğinde bir psikolog veya psikiyatr ile birlikte değerlendirme yapılmalıdır. Bu bozukluklar düzelmediği takdirde kilo verme programları başarısız kalır.
Hastanın mevcut fizik aktivitesi ve egzersizi zorlaştıran nedenler varsa öğrenilmelidir. Kas iskelet şikayetleri ve dispne gibi egzersizi önleyen nedenler araştırılmalıdır.
Sekonder nedenler araştırılmalı ve özellikle tiroid disfonksiyonu ve Cushing sendromu gözönünde bulundurulmalıdır. Polikistik over sendromu ve hipotiroidi tedavisi görüp görmediği sorulmalıdır. Ayrıca hipotalamus injurisi (beyin ameliyatları, travma vs. ) olup olmadığı sorulmalıdır.
Bazı hastalar ilk muayeneye son zamanlarda kilo verdiği sevinciyle gelirler. Bunlarda tip 2 diabetes mellitus olup olmadığı araştırılmalıdır.
Gündüz uyuklama veya yorgunluk, bitkinlik, gece horlama ve sabahları baş ağrısı uyku apnesinin bir belirtisi olabilir. Bu konuda bilgi alınmalıdır.
Bütün bu araştırmalara rağmen çoğu obez hastada etiyoloji aydınlanamaz.

FİZİK MUAYENE

Tam bir fizik muayene yapılmalı, kalb ve akciğerler değerlendirilerek kalb ve akciğer yetersizliği olup olmadığı araştırılmalıdır. Vital bulgular (Kan basıncı, vuru, solunum sayısı, ateş) değerlendirilmelidir. Boy, kilo, BMI, Bel çevresi ölçümleri yapılmalıdır. Bu sayede hipertansiyon ve abdominal obezite olup olmadığı saptanır.
Tiroid bezi muayene edilmeli ve hipotiroidi belirtileri olup olmadığına dikkat edilmelidir. Bu olguların % 5’inde tiroid büyemesi veya nodüler guatr olabilir.
Göz dibi muayenesi yapılarak papilödemi, disk kenarında silikleşme gibi artmış intaabdominal basınç belirtileri  değerlendirilmelidir.
 Ağız muayenesinde artmış şeker yada şekerli içeçek tüketimi nedeniyle  veya  mide asiti nedeniyle çürük dişler olabilir.  Ayrıca uvula ve tonsiller uyku apnesi yönünden değerlendirilir.  Akciğer muayenesinde wheezing saptanması obezite kaynaklı astımı düşündürür.
Obez kadınlarda meme kanseri sıktır. Bu nedenle her iki meme tüm kadranlarıyla muayene edilmelidir.
 Batın muayenesinde non-alkolik yağlı karaciğer hastalığının bulgusu olarak hepatomegali olup olmadığı araştırılmalıdır.  Ayrıca  safra kesesi hastalıkları yönünden sağ üst kadran ağrısı ve hassasiyeti iyi değerlendirilmelidir.
Bacaklarda ödem olup olmadığına, sellülit, akantozis nigrikans ve stria olup olmadığına bakılmalıdır.  Obezlerde tromboflebir sık görülür; bu nedenle Homan’s belirtsi yönünden baldır muayenesi yapılmalıdır.
Pembe-mor ve geniş strialar Cushing sendromunu düşündürür. Cild muayenesinde kadınlarda hirsütizm ve intertrijinoz raşlar olup olmadığını gözden geçirmelidir. Ayrıca obeziteye neden olabilecek sekonder nedenler araştırılmalı ve obezitenin komplikasyonlarına ait bulgular (hipertansiyon, diabetes mellitus, dislipidemi, koroner arter hastalığı, osteoartroz, safra kesesi taşı, gut ve kanser gibi) araştırılmalıdır. Kas-iskelet sistemi ile ilgili anormallik olup olmadığına (osteoartroz, koksa vara, basınç ülserleri) bakılmalıdır. .
Obez kadınlarda meme ve uterus kanseri ve her iki seksde kolon kanseri sık olduğundan jinekoloji muayenesi, rektal muayene, meme taramaları, gaitada gizli kan ölçümü periyodik aralarla yapılmalıdır. Erkeklerde ise prostat kanseri yönünden değerlendirme yapılmalıdır.
Obezlerde adiposus Dolarosa yönünden değerlendirme yapılmalıdır. Bu sendrom subkutan yağ dokusunun palpasyonunda ağrı ile karakterizedir.  Ağrı çok şiddetli olabilir. Bazen gövdede abdominal ağrı, yan ağrısı ya da bel ağrısı şeklinde olabilir. Adiposus doloroso intavenöz lidokain infüzyonuna cevap verebilir.  Bu hastalığın etiyolojisi bilinmemektedir.



Komplikasyonlarla birlikte olan obezler:

Tip 2 diabetes mellitus, glukoz tolerans bozukluğu, dislipidemi, hipertansiyon, artropati/artrit, uyku apnesi veya safra kese taşı olan obez hastalar da daha detaylı incelemeler yapılmalıdır. Kilo azalması bu hastalıkların çoğunda düzelme yaparsa da ilave tedaviler gerekebilir. Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı da obezite ile birlikte sık bulunan ve üzerinde son yıllarda yoğun araştırmalar yapılan bir konu ve metabolik sendromun bir komponentidir. Bu hastalık hakkında aşağıda bilgi verilmiştir:


Tedavi

Tedavide 3 amaç vardır:
1-Kilo kaybı sağlamak
2-Kilo kaybı sonrası bu kiloyu devam ettirmek
3-Kilo almayı önlemek

Obezite tedavisinde başlıca tedavi ilkeleri şunlardır:

Kilo verme proğramı yapılması ve eğitim
Diyet
Egzersiz veya fizik aktiviteyi artırma
Davranış tedavisi
Medikal tedavi
Cerrahi tedavi

KİLO VERME PROĞRAMININ YAPILMASI VE EĞİTİM

Bu proğram tedavinin en önemli noktasıdır. Hastanın kilo vermeye istekli olup olmadığı anlaşılmalı ve kilo vermenin faydaları hastaya anlatılmalıdır. Fizik aktiviteyi artırmaya istekli olup olmadığı veya buna engel durumunun olup olmadığı araştırılmalıdır. Kilo verme programını takip edemeyecek hastalarda hiç olmazsa kilonun korunmasına yönelik önlemler alınmalıdır.
Başlangıçta kilo verme ile ilgili hedef ağırlığın 6-12 aylık bir zaman içinde %10-15 ‘ni vermektir (yaklaşık 5-10 Kg). Daha sonra hedef bu kiloyu korumak ve tekrar kilo almamaktır. O nedenle egzersiz, diyet ve davranış tedavisi yaşam boyu devam etmelidir. Obezite tedavisi yaşam boyu devam eden bir tedavidir ve bu durum hastalara anlatılmalıdır .
Kilo verme proğramına BMI>30 olan hastalar ile BMI’i 25-29.9 olanlar veya bel çevresi yüksek risk grubunda olup birlikte 2 veya daha fazla risk faktörü olan hastalar dahil olmalıdır.
Tedavi planına katılan hastaların çoğu kısa sürede %10 kilo kaybı sağlarlar ancak 2/3 si 1 yıl içinde ve hemen tamamı 5 yıl içinde tekrar kilo alırlar (3). Bunun nedeni obezite tedavisinin kesin olarak obeziteyi ortadan kaldıran bir tedavi olmamasıdır. Tedavi kesildiğinde kilo tekrar alınır. O nedenle egzersiz, fizik aktivite artışı ve enerji alımında kısıtlama her zaman devam etmelidir.

Kilo verme hedefi ve miktarı

Vücut ağırlığının %10 azaltılması hedeftir ve bu azalma risk faktörlerini azaltır. Diyette 500-1000 kilokalori eksikliği haftada 0.5-1.0 kg verdirir. Birlikte diabet varsa kilo vermenin daha zor olduğu bilinmektedir. Bunun nedeni Tip 2 diabetli hastaların çoğunun yaşlı ve birlikte diğer hastalıkların olmasıdır.

TEDAVİ SEÇENEĞİ

1-BMI 25-27 arası veya bel çevresi yüksek ise ve birlikte hastalık yoksa yaşam stil değişikliği önerilir.
2-BMI 25-27 ve iki veya fazla risk varsa diyet, fizik aktivite ve davranış tedavisi önerilir
3-BMI 27-29.9 ve birlikte en az bir hastalık varsa veya BMI>30 (birlikte hastalık olsun veya olmasın) diyet, egzersiz ve davranış tedavisi yapılır. Eğer hasta 3 ay süresince haftada 0.5 kg vermezse veya %10 kilo kaybı sağlayamazsa bu hastalara ilaç tedavisi başlanır
4-BMI>40 ve birlikte komplikasyonlar varsa ve diyet ve ilaç tedavisine cevap alınamıyorsa cerrahi tedavi düşünülebilir.

KİLO VERMENİN YARARLARI:

Hastalara kilo vermenin faydalı olduğu anlatılmalıdır. 10 kg’ lık bir kilo verme ile mortalite %20’ den fazla azalmakta, sistolik kan basıncı 10 mmHg, diastolik kan basıncı 20 mmHg azalmakta, diabetes mellituslu hastalarda açlık kan şekeri %50 azalmakta ve kan lipid düzeylerinde azalmalar olmaktadır. Sadece diyet tedavisi ile sistolik kan basıncında 8 mmHg ve diastolik kan basıncında 6 mmHg azalma olmaktadır. Diğer bir deyimle her 1 Kg zayıflama ile sistolik ve diastolik kan basıncında 1 mmHg azalma olmaktadır. Yine 1 kg zayıflamakla serum kolesterol düzeyi 2.28 mg/dl, LDL-kolesterol 0.91 mg/dl ve trigliserid düzeyi 1.54 mg/dl azalır. Kilo vermekle C-reaktif protein (CRP), enflamatuvar ve prokoagulan faktörlerde, sitokinlerde ve adezyon moleküllerinde azalmalar olmaktadır. Ancak kilo veren kişilerde safra kesesinde taş oluşum riski artmakta ve kan ürik asit düzeylerinde de artmalar olabilmektedir. Orta dereceli bir kilo kaybından sonra kilonun devam ettirilmesi de büyük önem taşır. O nedenle birçok obez hasta belirli bir kilo verdikten sonra egzersiz ve diyeti bırakmakta ve tekrar kilo almaktadırlar. Bu durum hastalara anlatılmalı ve diyet, yaşam stil değişikliği ve egzersize devam edilmesi önerilmelidir.

DİYET TEDAVİSİ

Diyet tedavisine enerji alınmasını azaltmak için hastanın halen aldığı günlük kalorinin 500-1000 Kkal azaltılması ile başlanmalıdır. Bu kalori kısıtlaması haftada 0. 5-1 Kg kilo kaybı sağlar. Genellikle çoğu kadın için günlük 1000-1200 Kkal ve erkekler için 1200-1600 Kkal seçilir . Diyet kalori olarak düşük olmalı ancak 800 kalorinin altında olmamalıdır. Günlük kalori hesaplanması günlük istirahat enerji harcanması yoluyla hesaplanabilir. Bunun formülü aşağıda verilmiştir:
Günlük İstirahat Enerji Harcanması= (9. 99x Ağırlık, kg)+ (6. 25xboy, cm)-(4. 92x yaş, yıl)+ (166xseks (erkek=1, Kadın=0)-161
Bulunan değer kadın hasta için 1. 5’la, erkek ise 1. 6 ile çarpılır ve sonra bundan 500 çıkarılarak haftada 0. 5 kg kaybedecek kalori bulunur (7).
Bazal metabolizma Hızı (BMH) Harris-Benedict formulü ile de bulunabilir:
Erkek için BMH=66+13. 8 (kg, ağırlık)+5(Boy, cm)-6. 8(Yaş, yıl)
Kadın için BMH=65.5+9. 6(Ağırlık, k g)+1. 8(Boy, cm)-4. 7(yaş, yıl).
Tüm diyetlerde kilo kaybının 2 fazı vardır. İlk faz hızlıdır. Glikojen ve protein katabolizması ile ilgili olarak belirgin sıvı kaybı olur. 24-48 saat içinde glikojen depoları azalır. Kilo kaybı için enerji açığı yaratacak şekilde bir diyet planlanması tedavinin temelini oluşturur. Diyetteki yağ miktarının azaltılması herkes tarafından benimsense de total enerji alımının azalmaması durumunda kilo azalması olmaz. Sadece diyetteki yağ miktarını azaltmakla 6-9 ayda ortalama 0. 7-4. 4 kg zayıflanır (8). O nedenle obeziteye çok fazla bir etkisi olmaz, ancak obezite gelişimini önleyebilir. Bu durum magazin basınında çıkan diyetler için de geçerli bir durumdur. Özel bir gıdanın yenmesi veya yenmemesi total enerji alımı azalmadıkça hiçbir avantaj sağlamaz. Bu diyetlerle genellikle devamlılık sağlanamaz ve diyetin bırakılması durumunda kilo alımı olur. Dengeli bir diyette enerjinin %30 veya daha azı yağlardan sağlanmalı ve geri kalanı sebze ve meyva oluşturmalıdır. Gıda alımının azaltılması veya egzersizin artırılması ile sağlanacak olan 250-500 kilokalorilik günlük bir enerji azalması ağırlığın haftada 0.25-0.5 Kg azalmasına neden olur. Çok düşük kalorili diyetler örneğin günlük 250-800 Kilokalorilik diyetler başlangıçta büyük bir kilo kaybına neden olur. Bu diyetler sıklıkla uzun süre devam ettirilemez ve tekrar kilo alma oranı çok yüksektir ve o nedenle pek tavsiye edilmez . Çok düşük kalorili bu diyetler 12-16 haftayı geçmemelidir . Bazı tıbbi problemler nedeniyle böyle bir diyet uygulanacak hasta sıkı gözlem altında tutulmalıdır. Diyet yaparken bazı besinlerin kalori miktarlarının bilinmesinin faydası vardır. Bunlara şöyle örnek verebiliriz: 1 Elma: 75 Kkal, 1 bira:410 Kkal, biftek: 300 Kkalori, kola: 100 Kkalori, 1 dilim kek:165 Kkal, 1 yumurta:78 kkal, 1 hamburger::400 kkal, 1 küçük süt; 166 kkal, 1 portakal: 115 Kkal, ufak patates cipsi: 100 kkal. Aşagıdaki besinlerin ise her biri yaklaşık 100 kkaloridir: bir elma, ufak patates cipsi, 1 kaşık tereyağı, küçük çikolata, kutu kola, bezelye 4 kaşık, tavuk 20 gram.
Diyet yapan hastalara günde en az 2 litre su içmeleri önerilmelidir.
Diyetle ilgili olarak hastalara şu konulara dikkat etmeleri de önerilir:
1-Farklı gıdaların enerji değerini öğrenme
2-Gıdaların içeriğini bilme
3-Gıdaların üzerindeki enerji miktarlarına dikkat etme
4-Alışveriş yaparken düşük kalorili gıdalar almayı alışkanlık haline getirme
5-Yemek pişirirken yüksek kalorili gıdalar ilave etmeme
6-Yüksek kalorili gıdalar almamaya dikkat etme
7-Günde en az 2 litre su içmek
8-Alkol alımını azaltma



FİZİKSEL AKTİVİTE ARTIŞI VEYA EGZERSİZ TEDAVİSİ

Düzenli fiziksel aktivite veya egzersiz kilo kaybetme tedavisinin mutlaka bir parçası olmalıdır. Tek başına egzersiz büyük bir kilo kaybına neden olmasa da tekrar kilo almayı önler. Kalori defekti oluşmasına yardımcı olduğu gibi diabet ve koroner kalb hastalığı riskini azaltır (14).
En iyi egzersiz kişinin kendi başına düzenli ve rahat bir şekilde yapabildiği egzersizdir. Önerilen egzersiz haftanın çoğu günü 30 dakikadan fazla sürede orta derece yoğunlukta bir egzersiz yapılmasıdır. Ancak kişilerin ancak %25’i buna uyabilmektedir. Başlangıçta 10-15 dakikalık egzersizin hergün yapılması için hastalar cesaretlendirilmelidir. Aerobik, dinamik egzersiz, yüzme ve bisiklet binme önerilir (15). Örneğin hasta haftada 3 gün yarım saat yürüme ile egzersize başlar ve bunu haftada 5 gün yoğun ve tempolu 45 dakika yürümeye ilerletebilir. En iyisi tempolu yürümedir. Diğer bir öneri başlangıçta hergün 4000 adım yürümek sonra bunu 6 ayda 12000 adıma yükseltmektir. Obezlerde maksimal kalb hızı= 200-(0.5x yaş) olarak hesap edilir ve yapılan egzersizlerde bunun %80’nine ulaşılması istenir. 20-30 dakika haftada 4-5 kez veya 45-60 dakika haftada 2-3 kez önerilir. En iyisi hergün yarım saat orta derecede egzersiz yapmaktır. 5000 adım yürümekle 70 Kg’ lık bir şahıs 175 Kkal harcar. Egzersiz süresi kondisyon durumuna ve toleransa göre artırılabilir. Günlük yaşamda da otomobil kullanılmasının azaltılması, asansör yerine merdivenlerin kullanılması, yakın mesafelere yürüyerek gidilmesi gibi önlemler de kilo vermeye katkıda bulunur. Ev temizliği yapmanın 227 kkalori, dans etmenin 250 kkalori ve alışveriş yapmanın 150 kkalori gibi çok az kalori harcanması yaptığı da hastaya bildirilmelidir. Yapılan çalışmalarda egzersiz programlarına başlayan %50 hastanın ilk 3-6 ayda egzersizi bıraktığı saptanmıştır. Şu aktiviteler yaklaşık 150 Kkalori harcar : otomobilinizi 45-60 dakika temizlemek, evde pencereleri ve yerleri 45-60 dakika temizlemek, 30 dakika bisiklet pedalı çevirmek, bahçede 30 dakika çalışmak, 30 dakikada 3 Km yürümek, 15 dakika merdiven çıkmak. Küçük bir çikolatalı bisküvit yaklaşık 50 Kalori olup bunu yakmak için 10 dakika tempolu yürümek gerekir. Bir fast food lokantasında bir hamburger , bir kola ve bir patates cipsi yediğiniz zaman 1500 kalori alınır ve bunu harcamak için 2. 5 saat tempolu koşmak gerekir.

Fizik aktiviteyi artırma ile ilgili öneriler :
1.    Otobüs veya minibüslerden gideceğiniz yere 1 durak kala inmek ve yürümek
2.    İş yeri ve alışveriş merkezinde aracınızı en uzak yere park etmek
3.    Asansör yerine merdivenleri kullanmayı alışkanlık haline getirmek
4.    Diğer aktiviteler bulmak (bahçe işleri, tamir, araç temizleme vs).
5.    Eve kondisyon cihazları alıp soğuk havalarda bunları kullanmak
6.    İşyerine mümkünse bisikletle gitmek

DAVRANIŞ TEDAVİSİ

 Önce hastanın yemek yeme sıklığı, nerede yemek yediği, miktarı, yemek yerken emosyonel durumunun ne olduğu, yemek yerken yaptığı aktivite öğrenilmelidir. Yeme öncesi ve sonrası nasıl bir psikolojik durum kazandığı öğrenilmelidir. Negatif emosyonel durumlarda (üzüntü, kızgınlık gibi) şişman kişilerin aşırı yemek yediği gösterilmiştir. Bu öğrenilmiş bir davranıştır ve amaç negatif durumu düzeltmektir. Pozitif emosyonel durumda ise bunun tersi bir durum olmaktadır. Yeme davranış anormalliği olan hastalarda psikolojik destek ve tedavi yanında yeme tipinin değiştirilmesi önemlidir. Tekrarlayan aşırı miktarda yemek yeme nöbetleri kilo alımını artırır. Bu tür davranış obezlerin %30’unda vardır ve bunun kontrol edilmesi tedavinin başlangıcını oluşturur. Davranış tedavisi için çeşitli yöntemler ileri sürülmüştür. Bunlardan birisi yemek yeme uyarısının kontrolüdür. Bunun için önerilenler şunlardır : günde 3 defa yemek yemek, aynı zamanda yemek yeme, evde aynı yerde yemek yeme, oturarak yemek yeme, gıda üzerine konsantre olma, yemek yerken gazete okumamak ve televizyon seyretmemek, porsiyonların ufak olması, tabakların ufak olması, yemek pişirirken az yapmak, her lokma sonrası çatal ve kaşığın masaya bırakılması, her lokma arası su içme, gıda alışverişine giderken aç karna değil yemek sonrası gitmek gibi öneriler bunların başında gelir (18, 19).
Obez çocukların tedavisinde de aile ile sıkı ilişki kurmak gerekir. Aileyi yumuşak bir yaklaşım ile sakinleştirmeli çocuk için şişman kelimesi yerine kilolu kelimesini kullanmalı ve olaya ailenin bakış açısını değerlendirmelidir. Ailenin de tedavi edilmesi gerekir. Aile egzersiz programlarına katılmalı beraber diyet yapılmalıdır.

İLAÇ TEDAVİSİ

İlaç tedavisine başlamadan önce ilacın yan etkileri ve faydaları yönünden bir değerlendirme yapılmalıdır.
Obezitede ilaç tedavi endikasyonları ve kullanım esasları şunlardır  :

Hafif veya orta derecede kilo fazlalığı (BMI<27) olanlarda ilaç tedavisi uygun değildir
 Diabet, koroner arter hastalığı, hipertansiyon, uyku apnesi gibi en az bir hastalık ve BMI>27 Kg/ m2 olanlarda ve bu tür komplikasyonu olsun veya olmasın BMI >30 Kg/ m2 olan hastalarda ilaç tedavisi düşünülebilir.
İlaç tedavisisi diyet, egzersiz ve davranış değişikliği tedavilerinin en az 3 ay denenmesi ve başarısızlık olması durumunda başlanmalıdır.
 İlaç tedavisinde amaç 1 yılda %10 kilo kaybı sağlamaktır. Birlikte hastalıkları varsa amaç yine 1 yılda ağırlığın %5’ni kaybetmektir .
 İlaç tedavisine 1/3 hasta cevap vermez. Cevap verenlerde ise 6-8 ay sonra kilo kaybı bir plato yapar. Bunun toleransla bir ilgisi yoktur .
 İlaç tedavisiyle 3-6 ayda %10 ve daha fazla kilo kaybı sağlanmışsa tekrar kilo almayı önlemek için ilaca devam etmek uygundur. Ne kadar uzun süre kullanılacağına hastanın risk durumuna göre karar vermelidir ..
Antiobezite ilaç tedavisi mutlaka diyet, egzersiz ve davranış tedavisiyle birlikte yapılmalıdır.
İlaç tedavisi ile ilk ayda 2 Kg dan fazla kilo kaybetmeyenler ilerde bu ilaç tedavisinden fayda görmeyecek demektir ve bu tür hastalarda aynı ilaca devam etmenin bir faydası yoktur. İlacı değiştirmek gerekir. Diğer ilaçla da aynı başarısızlık olursa ilaç tedavisi önerilmez.